Hemostasia

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Hemostasia Conjunto complejo de mecanismos presentes en un organismo que posibilitan que la sangre fluya en fase líquida y permanezca en los vasos sanguíneos tras una rotura vascular, transformándose localmente en fase sólida (coágulo). La hemostasia además interviene en la reparación del daño vascular y en la disolución final del coágulo.

Componentes del sistema hemostático

  • Endotelio vascular
  • Plaquetas
  • Factores de coagulación plasmática
  • Sistema fibrinolítico
  • Sistema anticoagulante natural.

Papel del endotelio vascularEjerce una potente acción antiagregante plaquetar por diversos mecanismos:

  • Barrea física sobre elementos procoagulantes del subendotelio (colágeno, FVW)
  • Presencia de la metaloproteasa ADAMTS13 que rompe el FVW plasmático impidiendo la presencia de multímeros de peso molecular ultra alto.
  • Liberación de prostaciclina (prostaglandina I2) y de óxido nítrico. Estas sustancias elevan el AMPc plaquetar impidiendo la activación de las plaquetas. Además el NO relaja la célula múscular lisa y es potente vasodilatador.
  • Presencia de la ecto-ADPasa CD39 que hidroliza el ADP.
  • Inhibe la activación de las proteínas de la coagulación y la generación de trombina mediante la síntesis de trombomodulina, proteína S, heparan sulfato y tissue factor pahtway inhibitor (TFPI). Producida la solución de continuidad en la pared del vaso, se inicia una respuesta vasocontrictora.

La vasocontricctión local tiene por objetivo reducir el flujo sanguíneo, para la cual intervienen mecanismos de reflejo neurógeno y liberación de adrenalina y endotelina. Además las células endoteliales apoptóticas expresan fosfatidilserina y la TNF e IL-1 activan los mecanismos procoagulantes del endotelio.


Contingut

Fases de la hemostasia

Plaquetas.

Hemostasia primaria

La lesión endotelial expone la matriz extracelular, que permite a las plaquetas adherirse y quedar activadas, produciéndose cambios en tres fases:

Iniciación-Adhesión

Unión de las plaquetas al colágeno y FVW subendotelial. Pierden su forma discoide, se hinchan y adoptan formas irregulares con seudópodos. Las plaquetas se adhieren primero al colágeno del subendotelio vascular a través del receptor GPVI y al FVW a su vez unido al colágeno a través de la unión de GPIb /IX/V. La unión de GPIb a proteínas del citoesqueleto plaquetar aporta consistencia al anclaje.

  • Dichas uniones conllevan la fosforilación del dominio citoplasmático de ambos receptores y de la fosfolipasa C. Ésta hidroliza el bifosfato de fosfatidil-inositol de la membrana (PIP2), y de la hidrólisis de éste se generan dos segundo mensajeros: IP3, y DAG. IP3 presenta propiedades de ionóforo, abre los canales de calcio del sistema tubular denso y el influjo de calcio desde la membrana plasmática incrementando la concentración intracelular de calcio. DAG + calcio activarán el sistema de la protein kinasa c (PKC) que provocará fosforilación de motivos serina/treonina, entre otras proteínas de las integrinas IIb/IIIa y la Ia/IIa, provocando un cambio conformacional que les permitirá unirse al fibrinógeno y al colágeno respectivamente, multiplicando la adhesión exponencialmente.
  • El incremento intracelular de calcio y fosforilación de miosina producirán el movimiento a través del citoesqueleto de actina y con ello los cambios de forma característicos.

Secreción-Extensión-Reclutamiento

Liberación de gránulos alfa y densos (ADP, calcio...), producción de tromboxano A2 y trombina, que actúan sobre otras plaquetas cercanas para activarlas y atraerlas, formando el tapón plaquetario. La elevación intracelular de calcio y las fosforilaciones críticas efectuadas por el sistema de la PKC durante la fase de adhesión provocarán diversos eventos:

  • Activación de la fosfolipasa A2 plaquetar.ésta hidrolizará el fosfatidil-inositol produciendo ácido araquidónico. El enzima ciclo-oxigenasa 1 (COX-1) transforma al ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos. Finalmente estos se transformarán en prostaglandinas y tromboxano A2, este último gracias a la Tx sintetasa. TxA2 es el principal mediador de la fase secretora, además de activar las proteínas contráctiles de plaqueta y músculo liso y ser un potente vasoconstricotr. Se degradará muy rápidamente a TxB2.
  • Liberación de gránulos y ADP
  • La rotura del endotelio liberará en la zona dañada factor tisular que, como veremos más adelante, desencadena la casacada de la coagulación. Los pasos críticos de dicha cascada se desarrollan sobre la superficie fosfolipídica de las plaquetas y , como consecuencia de todo ello, se generará trombina

La liberación de gránulos y presencia de trombina, ADP y TxA2 marca la fase de secreción y la activación local de las plaquetas y, y como consecuencia, el reclutamiento de las mismas al tapón plaquetar. La activación de las plaquetas en esta fase es explosiva.

La trombina, ADP y TxA2 ejercen tres acciones:

  • Activación de fosfolipasa C, incremento calcio citosólico, activación de la vía de la PKC y activación de fosfolipasa A2
  • Activan la miosina y otras proteínas que provocan movimiento del citoesqueleto
  • Inhibición de la adenil ciclasa plaquetar con disminución de los niveles de AMPc

Agregación-Estabilización del tapón plaquetario

Unión mediante interacciones plaqueta-plaqueta, puentes de fibrinógeno, etc. Tres mecanismos aseguran esta fase:

  • Uniones fibrinógeno /fibrina- receptor IIb/IIIa: Ya hemos visto que la transducción de señales producidas en la fase de adhesión y secreción provocan una activación de las integrinas, en especial a la activación del receptor IIb/IIIa que, gracias a un cambio de conformación, es capaz de fijar fibrinógeno y establecer puentes receptor – fibrinógeno – receptor y, por tanto, plaqueta a plaqueta. Diversas proteínas del citoesqueleto de la plaqueta se unirán también al dominio intracitoplasmático de IIb/IIIa. Una de las proteínas que se unirán, la miosina, será el motor de la retracción del coágulo. Los pacientes con tromboastenia de Glanzmann no expresan receptor IIb/IIIa y presentan una incapacidad para retraer el coágulo.
  • Señalización a partir de las kinasas Eph y las efrinas: Existen receptores tipo tirosin kinasa llamados Eph. Su ligando son unas moléculas denominadas efrinas que, a su vez también desencadenan transducción de señales. En la superficie de las plaquetas hallamos kinasas Eph y efrinas, que en el tapón plaquetar se unirán a sus respecivos ligandos en otras plaquetas. La activación de este sistema produce efectos similares a la unión del receptor IIb/IIIa con el fibrinógeno.
  • CD40-CD40 LIGANDO : CD40L es una proteína transmembrana que se expresa en la superficie plaquetar cuando se activa la plaqueta por trombina, colágeno o ADP. A su vez hallamos una pequeña cantidad de CD40 (receptor de CD40L) en la superficie plaquetar, tanto en plaquetas activadas como no activadas. La interacción de CD40 con su ligando produce la escisión del exodominio de CD40L, que interacciona y activa al receptor IIb/IIIa. Este receptor también puede ser activado mediante la interacción directa con el CD40L unido a la membrana plaquetar.


Hemostasia secundaria

Comúnmente llamada coagulación. El proceso de coagulación es debido, en última instancia, a que el fibrinógeno experimenta un cambio químico que la convierte en insoluble y le da la capacidad de entrelazarse con otras moléculas iguales, para formar enormes agregados macromoléculares en forma de una red tridimensional, entre los cuales se encuentran bloqueadas las plaquetas.

El fibrinógeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. La coagulación es por lo tanto un proceso enzima|enzimático complejo, por el cual el fibrinógeno soluble se convierte en fibrina insoluble, capaz de polimerizar y entrecruzarse, formando el coágulo secundario, estable e insoluble.

Cuando el proceso de coagulación se altera, suelen aparecer hemorragias tardías, muchas veces en forma de hematomas (colecciones de sangre) en músculos o articulaciones.

VÍA INTRÍNSECA Y EXTRÍNSECA.

Vía Intrínseca

Se inicia con la activación del factor XII por la calicreína sobre superficies cargadas negativamente, como el colágeno o el vidrio. Esta activación está facilitada por el quininógeno de alto peso molecular (HMWK). El factor XIIa cataliza la activación del factor XI. En presencia de calcio, el factor XIa activa al factor IX. El factor IXa se une al cofactor VIIIa (activado por trombina) unido a superficie fosfolipídica (plaquetas) y en presencia de calcio forman el complejo “tenasa”. El complejo tenasa activa el factor X que se unirá al factor Va (activado por trombina) en superficie fosfolipídica formando el complejo “protrombinasa”. Este complejo en presencia de calcio activa la protrombina a trombina que actuará sobre el fibrinógeno que se convertirá en monómeros de fibrina, que se unirán formando fibras de fibrina estabilizadas covalentemente por el factor XIIIa. Esta vía se explora mediante el activated partial thromboplatin time (APTT) y se inicia la reacción mediante la adición de substancias cargadas negativamente, como el kaolín.

Vía Extrínseca

La vía extrínseca se inicia con la unión del factor tisular al factor VIIa (se desconoce quien le activa, pero siempre hay trazas). El complejo TF/VIIa, en presencia de calcio, activa al factor X y también al factor IX. El factor IXa se unirá en superficies fosfolipídicas y presencia de calcio con el factor VIII para formar el complejo “tenasa”. Por otra parte, el factor Xa activará en presencia de calcio más factor VII y además se unirá al factor Va (activado por trombina) en presencia de calcio y superficies fosfolipídicas y formará el complejo “protrombinasa”, etc. El factor tisular es una proteína de membrana que se expresa siempre en células no vasculares y en monocitos y células endoteliales activadas.

FIBRINOLOSIS.

Fibrinólisis

Después de que el coágulo se haya establecido, comienza la reparación de los tejidos afectados. Para hacer este proceso, el coágulo es colonizado por células que formaran nuevos tejidos y a la vez este coágulo será degrado. La degradación del coágulo se da por la plasmina (enzima serin-proteasa) , que es el plasminógeno activado. La plasmina se activa por dos activadores de plasminógeno diferentes que son el t-PA y el u-PA. t-PA se encarga de disolver la fibrina en circulación y el u-PA se encarga de la reparación tejido. Los activadores tienen baja afinidad por el plasminógeno y aumenta cuando hay fibrina porque hay un cambio de conformación de los activadores al unirse a fibrina. Además estar sobre la fibrina le confiere a la plasmina una cierta protección frente a su inhibidor. La inhibición del sistema se lleva a cabo por inhibidores específicos de los activadores del plasminógeno que son PAI-1 y PAI-2 o por inactivación de la plasmina por el alfa-antiplasmina."

Anticoagulantes naturales

  • Sistema heparina-antitrombina III

Antitrombina III es un inhibidor tipo serpina que se encuentra disuelto en el plasma. Inhibe a la trombina. En el endotelio hay un gran acúmulo de proteoglicanos (heparina) enganchados que facilitan la unión entre antitrombina y su ligando. La trombina corta el inhibidor de la misma forma que haría con el fibrinógeno. Un fragmento del inhibidor, al ser de tipo serpina, queda unido permanentemente al ligando, de manera que la trombina ya no puede ejercer su función.

  • Inhibidor de la vía del factor tisular

Se une al factor X activado y al factor VII inhibiéndolos.

  • Mecanismo de la proteína C activada

En el endotelio sano la trombina está unida a la trombomodulina, a su vez ésta está unida a la proteína C que unida a la proteína S, se activa e inhibe el factor V y VIII activados en superficie endoelial plaquetal.


Véase también

Referencias

(1) Powert Point, apuntes de clase www.fisiologia.me/hemato
(2) Guyton. Tratado de Fisiología Médica. 11Ed
(3) Video en youtube http://www.youtube.com/watch?v=8af1Cpustf0
(4) Definición de hemostasia en la Wikipedia http://es.wikipedia.org/wiki/Hemostasia

GRUPO

  • ANTELO REDONDO Mª Gabriela
  • RAMOS MARTÍN José Luis
  • RAMOS MARTÍN María Dolores
  • DE ANDRÉS PÉREZ DE RADA Cristina
  • LECEAGA GAZTAMBIDE Eva
Eines de l'usuari